Sinds een jaar werk ik in het lab met een DNA- vreter, een nieuw apparaat dat in staat is om gigantische aantallen DNA- moleculen te verwerken en daar de basevolgorde van te bepalen. Diep sequensen noemen we dat, maar er is niets dieps aan, het is vooral veel. Voor ons kankeronderzoek is dit apparaat een uitkomst, maar ook voor het onderzoek van parasieten, zoals Leishmania. Het genoom van Leishmania is simpel, 1/100 van het onze. Als we dat genoom in kleine stukjes hakken, kan de DNA-vreter binnen één dag al die stukjes sequensen. Je kunt het vergelijken met een boek dat je in 100.000 regels knipt. De DNA-vreter leest die regels en slaat ze op in zijn geheugen.

Aan 100.000 losse regels heb je niet veel, want die pas je niet zo maar aan elkaar. Daar is wat op gevonden in het lab. We knippen de bladzijden niet regel voor regel, maar in willekeurige stukjes: het eerste begint aan het begin van de zin, het tweede na 4 woorden, het derde na 8 woorden. Dat derde stukje bevat uiteraard ook 8 woorden meer. Zo krijgen we overlappende stukken tekst, waaruit een knappe kop het hele boek kan reconstrueren. In de praktijk is die kop een slim computerprogramma. Dat werkt sneller dan een fröbelende onderzoeker die zelf de stukjes aan elkaar past, zoals ik lang geleden nog gedaan heb.

Helemaal plain sailing is het niet, want het boek der natuur bevat nogal wat repeterende teksten. Wanneer ik tralala schrijf en dat 1000 maal herhaal heeft mijn DNA-vreter een probleem. Hij leest tralala, maar weet niet goed hoe vaak ik mijzelf herhaal. Nog storender is de andere repeterende rommel die in de tekst staat. Genomen zijn helaas niet zorgvuldig ontworpen en daarna keurig gepreserveerd, maar in een slordig evolutieproces door mutatieselectie tot stand gekomen. Tijdens dat proces zijn al die genomen door elkaar gehusseld en gemaltraiteerd door virusinvasies. De helft van ons mensen-DNA bestaat uit resten van binnengedrongen virussen en het is wonderbaarlijk dat onze voorouders al die invasies hebben overleefd.

Voor een computerprogramma dat overlappende zinnen aan elkaar moet breien, zijn die virusinvasies een crime. Daardoor zitten min of meer dezelfde sequenties op veel plaatsen in ons genoom en dat compliceert de reconstructie van de volledige sequentie uit kleine stukjes. Een boek, waarin om de pagina een zelfde tekst staat, is moeilijk in de juiste tekstvolgorde te krijgen als je met snippers moet beginnen. Gelukkig vallen deze complicaties mee als je alleen geïnteresseerd bent in het nuttige deel van het DNA, de genen, want die bevatten maar weinig herhalingen.

Nieuwe methodieken leiden vaak tot doorbraken in de biologie. Met een elektronenmicroscoop kun je details in onze cellen zien die met een lichtmicroscoop onzichtbaar blijven. Bij de DNA-vreters is die doorbraak misschien niet direct duidelijk en ik geef een paar voorbeelden:

Eerst even mijn eigen onderzoek aan Leishmania. Zeventien jaar geleden ontdekten wij een nieuwe bouwsteen in het DNA van parasieten, die wij base J noemen. J komt alleen voor in eencellige parasieten, zoals Afrikaanse trypanosomen en Leishmania, maar niet in ons DNA. Omdat Leishmania niet zonder J kan, is de aanmaak van J een interessant doelwit voor nieuwe chemotherapie van de Leishmania-infecties, die in de (sub)tropen wijdverspreid zijn.

Sinds wij J ontdekten, zijn wij op zoek naar de functie van J. Dat is ons niet meegevallen. Er zit niet veel J in parasiet-DNA en tien jaar lang hebben wij proeven gedaan zonder dat we veel verder kwamen. Zo gaat dat met fundamenteel onderzoek. Het is niet iets voor mensen die makkelijk ontmoedigd raken.

Toen arriveerde de DNA-vreter in ons instituut. Nu konden we miljoenen stukjes Leishmania-DNA analyseren en daarmee hebben we ontdekt dat J zit op plekken in het DNA waar de aflezing van genen moet stoppen. Halen we J weg, dan weet de Leishmania-parasiet niet meer waar de aflezing van zijn genen eindigt. Het gevolg is dat de cel volraakt met verkeerde boodschapper-RNA’s, waarna de parasiet het loodje legt. We hebben dat nog niet gepubliceerd en het is dus ongepast om dit nu al in de krant te zetten, maar waar het hart vol van is, gaat de pen van lopen.

Uiteraard ontketent de DNA-vreter een revolutie in de bestudering van onze eigen erfelijke aanleg en in de toepassing van routine DNA-analyse in de geneeskunde. Er zijn echter ook minder voor de hand liggende toepassingen, zoals de analyse van DNA in ons bloed. Dat DNA komt vrij uit cellen die doodgaan en veel is het niet. Bij zwangere vrouwen komt er ook wat foetaal DNA in moeders bloed en daar weet de DNA-vreter raad mee. Het foetale DNA verschilt van het DNA van ma – pa draagt ook bij – en de DNA-vreter kan dat verschil moeiteloos herkennen. Als de vreter 10 miljoen DNA stukjes leest, zijn er 500.000 bij van het kind in de baarmoeder. Omdat de DNA-vreter precies kan tellen hoeveel DNA er van elk chromosoom aanwezig is, kunnen nu chromosomale afwijkingen van het kind in een bloedmonster van de moeder worden bepaald. Zo is het Downsyndroom, waarbij 3 chromosomen 21 aanwezig zijn, met 99 procent nauwkeurigheid te bepalen.

Zelf ben ik geïnteresseerd in het DNA dat uit tumoren lekt en in de bloedbaan terechtkomt. Ook dat spoortje DNA kan de DNA-vreter herkennen als tumor -DNA, want kanker ontstaat door DNA-fouten en die fouten kun je in principe achterhalen in een monster van de tumor waar dat DNA uit lekt. We zijn nu bezig die analyse op te zetten bij muizen met borstkanker, maar de klinische toepassing bij mensen verwacht ik binnen 3 jaar.

De Chinezen hebben zich massaal op de DNA-vreter gestort en zij doen daar leuke dingen mee. De DNA-sequentie van de reuzenpanda werd begin van dit jaar in Nature gepubliceerd. Daaruit blijkt dat de panda genetisch een echte beer is, die alle genen in zijn DNA bevat die nodig zijn voor het diverse dieet van een grizzly beer, met vruchten, knollen, zalm en een elandje. Kennelijk is de panda pas vrij recentelijk overgegaan op een vegetarisch bamboedieet.

In ons mooie instituut, dat (nog) een wereldfaam heeft, hebben wij vorig jaar met moeite 700.000 euro bijeengeschraapt om één DNA-vreter aan te kunnen schaffen. Elders in Europa wordt echter grootschalig geïnvesteerd in DNA-vreters. Daar staat innovatie niet alleen hoog op de politieke agenda, zoals bij ons, maar wordt innovatie ook in de praktijk bevorderd. In Berlijn staan 17 DNA-vreters in één instituut, hoor ik. In China zijn er instituten waar 50 van die apparaten naast elkaar staan en het Beijing Genomics Institute heeft er net 128 aangeschaft. Nu komen er nog Chinese jonge onderzoekers naar Nederland om hier bij ons het vak te leren. Dat blijft niet zo, als wij blijven kruimelen met investering in kennis. Dan zullen over 30 jaar de jonge Nederlanders naar China gaan om daar het grensverleggend onderzoek te doen dat hier niet meer mogelijk is.

Een selectie van de columns van Piet Borst is gebundeld in ‘Gezonde twijfel, over dokteren, genezen en misleiden’, recent verschenen bij Uitgeverij Nieuwezijds. €16,95.